补肾益髓法治疗β地中海贫血的平行对照临床研究

作者：吴志奎 刘咏梅 张新华 刘文军 李敏
【摘要】  研究补肾益髓代表方益髓生血颗粒治疗β地中海贫血的临床效果及安全性。方法:采用随机、单盲和安慰剂平行对照进行60例患者临床观察，疗程3个月，观察治疗前后症状、血红蛋白、红细胞、胎儿血红蛋白、网织红细胞水平变化和肝、脾B超。结果:治疗组患者自疗程第1个月起至第3个月结束，各项血液学参数（血红蛋白、红细胞、胎儿血红蛋白、网织红细胞）均有提高，与治疗前相比，差异有统计学意义（ P <0.01）;肝脾肿大缓解（ P <0.05）;中医临床症状改善及动态观察与血液参数提高一致（ P <0.01）;未见副作用。安慰剂组患者各项血液指标及中医证候治疗前后无明显改善，肝脾肿大未见缓解（ P >0.05）。结论:益髓生血颗粒治疗β地中海贫血疗效显著，未见毒副作用。
【关键词】  β地中海贫血; 中医; 临床试验， 对照
　自1989年以来，我们根据中医“肾藏精生髓、精血同源”理论，用益髓生血颗粒（Yisui Shengxue Granule， YSSXG）在广西高发区治疗β地中海贫血取得肯定疗效。为进一步研究该药治疗β地中海贫血疗效的客观性和服用安全性，采用随机、单盲和安慰剂平行对照的方法，在广西高发区进行了60名患者的病例验证，结果报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 病例纳入和排除标准 根据张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》［1］中β地中海贫血的诊断指标制定纳入标准:（1）年龄2～31岁;（2）血红蛋白（hemoglobin， Hb）<100 g/L;（3）胎儿血红蛋白（fetal hemoglobin， HBF）>20%;（4）网织红细胞（reticulocytes， Ret）3%～10%;（5）近半年未服任何抗贫血药物。排除标准:（1）不符合纳入标准者;（2）有免疫缺陷，肝、肾及血液系统其他原发性疾病者;（3）近2个月有输血或服用其他抗贫血药者。
　　1.2 一般资料 2004年7月至2005年1月在广西南宁周边地区及百色地区收集符合条件的可评估入选病例60例。其中男41例，女19例;年龄2～18岁;汉族17例、壮族40例、瑶族2例、布依族 1例; 中间型41例、重型19例。重型患者只在状况极差时才输血。均未使用去铁剂治疗，半年内未使用过任何抗贫血药物。患者均来自边远山区，并均自愿按本研究条件签署知情同意书接受治疗。
　　1.3 治疗方法及时间 对符合条件的60例患者采用随机、单盲和安慰剂平行对照方法进行观察，疗程3个月。益髓生血颗粒由山茱萸、制何首乌、熟地黄、黄芪、鳖甲等11味中药组成，由中国中医科学院广安门医院大兴制剂中心生产，批号20040527， 10 g/袋 （含生药量23.68 g）。用法:2～6岁患者，0.5袋/次，2次/d;6～10岁患者，1袋/次，2次/d;10岁以上患者1袋/次，3次/d，温开水冲服。安慰剂由糊精等组成，由中国中医科学院广安门医院大兴制剂中心生产，批号20040527，10 g/袋，外包装及服用方法、用量与益髓生血颗粒治疗组完全相同。要求纳入病例在观察期间不输血，坚持服药。药物每月发放1次，每月记录其用药量。
　　1.4 观察指标 （1）观察患者治疗前后Hb、RBC、HBF、Ret等血液学参数;（2）患者治疗前后肝、脾 B超 各1次;（3）患者治疗前及服药1、2和3个月各记录1次中医证候，按临床病例报告表（Case Report Form， CRF）评分标准进行量化评分。
　　1.5 疗效评定 疗效判定标准按张之南主编《血液病诊断及疗效标准》［1］并参考第4届国际血红蛋白 基因开关会议提出的标准［2］，以Hb、RBC、Ret、HBF上升并且Hb上升大于5 g/L为有效，单纯Ret、HBF上升不作为有效病例。中医证候量化评分标准根据《中药新药治疗缺铁性贫血的临床研究指导原则》［3］和沈自尹的《中医虚证辨证参考标准》［4］制定。（1）面色萎黄。正常:无面色萎黄， 0分; 轻度:较正常人色黄稍红，2分;中度:面色萎黄明显，4分;重度:面色萎黄、无血色，6分。（2）头晕目眩。正常:无头晕目眩，0分;轻度:偶有头晕目眩，2分;中度:经常头晕目眩，不影响生活，4分;重度:头晕目眩反复发作，不易缓解，6分。（3）心悸。正常:无心悸，0分;轻度:偶有，较快，2分;中度:经常有，活动时重，4分;重度:经常有，休息亦不能缓解，6分。（4）气短。正常:无气短，0分;轻度:偶有，2分;中度:经常有，活动时重，4分;重度:经常有，休息亦不能缓解，6分。（5）倦怠乏力。正常:无倦怠乏力，0分;轻度:偶有，2分;中度:经常有，能一般轻度活动休息后缓解，4分;重度:经常有，休息后不缓解，6分。（6）食少纳呆。正常:无食少纳呆，0分;轻度:食量减少<正常1/3，2分;中度:食量减少>正常1/3，<正常1/2，4分;重度:食量减少>正常 1/2， 6分。
　　1.6 统计学方法 采用SSPS 10.0软件，以原始数据建立数据库，数据以 x ±s 表示，计量资料进行配对 t 检验，计数资料进行χ2检验。
　　2 结果
　　2.1 血液学指标检查结果 经益髓生血颗粒治疗3个月后血液指标有明显提高。从第1个月起至疗程结束，患者Hb、RBC、Ret、HBF均明显升高 （ P < 0.01）。安慰剂组患者服用安慰剂3个月后，血液学指标无明显改善。自服药1个月至疗程结束患者血清Hb、RBC、Ret、HBF与治疗前比较均无明显变化（ P >0.05）。按西医疗效标准，要求主要疗效性指标Hb、RBC、Ret、HBF上升为有效，治疗组30例中28例有效，2例无效，有效率93.33%;安慰剂组有效3例，无效27例，两组相比，差异有统计学意义（ P <0.01）。见表1。
　　2.2 中医证候评分量表分析结果 按中医辨证，符合脾肾两虚，精血不足证（头晕目眩，面色萎黄，心悸，气短，倦怠乏力，食少纳呆，舌质淡，脉沉细）。经益髓生血颗粒治疗3个月后，患者临床中医证候评分量化分析的6种症状中，除食少纳呆改善不具统计学意义外，面色萎黄、头晕目眩、心悸、气短、倦怠乏力等症状均有明显改善。从治疗第1个月起至疗程结束，患者临床症状均有明显改善（ P <0.05）。安慰剂组患者临床中医证候量化分析结果显示，服药前后无明显改变（见表2）。如果将患者治疗前后中医证候6项量化评分总和相减进行组间比较，则治疗组服药第1个月为5.73±3.96，服药3个月为7.07± 6.05， 安慰剂组则分别为1.73±3.14和 4.13± 4.87，两组相比，治疗组中医临床症状改善有统计学意义（ P <0.01， P <0.05）。
2.3 肝、脾B超 益髓生血颗粒治疗组患者肝脏斜径长度略有减低，但不具统计学意义;脾脏横径与治疗前比较明显缩小（ P <0.05）。而安慰剂组肝脏斜径、脾脏横径在服药前后均无明显变化。在 60例 观察病例中，除6例脾切除外其余54例均有不同程度的肝、脾肿大且